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進(jìn)擊全球市場(chǎng):中國(guó)生物醫(yī)藥企業(yè)面臨創(chuàng)新考驗(yàn)

2021-06-16 06:36  來(lái)源:21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道

    不久前,億一生物Ryzneuta™(F-627)用于治療化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少癥(CIN)的新藥上市申請(qǐng)正式獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)受理。這意味著億一生物創(chuàng)新藥出海步伐又邁進(jìn)一步。據(jù)悉,億一生物也是國(guó)內(nèi)首個(gè)完全依靠自身團(tuán)隊(duì),完成全球I至III期臨床,并作為申報(bào)主體向美國(guó)FDA遞交BLA(生物制品許可申請(qǐng))且獲得正式受理的中國(guó)生物制藥公司。

    除了億一生物外,還有多家醫(yī)藥企業(yè)也瞄準(zhǔn)了美國(guó)臨床,如近日萬(wàn)春生物普那布林CIN適應(yīng)癥也獲得FDA優(yōu)先審評(píng);此前的君實(shí)生物也已向美國(guó)FDA滾動(dòng)提交了特瑞普利單抗用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌(NPC)的BLA。隨著近年來(lái)中國(guó)生物醫(yī)藥的發(fā)展,國(guó)內(nèi)很多創(chuàng)新企業(yè)都在積極布局海外市場(chǎng),從臨床申報(bào)開始以多種形式出海,如此前的百濟(jì)神州授權(quán)諾華PD-1部分海外市場(chǎng)權(quán)益,加科思在研產(chǎn)品授權(quán)艾伯維等。另?yè)?jù)咨詢機(jī)構(gòu)ChinaBio統(tǒng)計(jì),2020年中國(guó)藥企和海外藥企的跨境交易達(dá)到271起,相較2015年增長(zhǎng)300%。

    在億一生物首席執(zhí)行官劉巨波看來(lái),中國(guó)生物醫(yī)藥企業(yè)出海是“水到渠成”,一方面是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)取得一定階段性發(fā)展,另一方面是藥企需要開拓更廣闊的市場(chǎng)。

    有數(shù)據(jù)顯示,中國(guó)的處方藥市場(chǎng)2020年約1.2萬(wàn)億元,而全球市場(chǎng)超過9000億美元(約5.85萬(wàn)億元),中國(guó)處方藥在全球市場(chǎng)中的占比較低。另外,羅氏每年的處方藥銷售額超過3000億元人民幣,而A股的醫(yī)藥龍頭,年銷售為200多億元人民幣,不足羅氏的1/10,銷售規(guī)模的差值來(lái)自海外市場(chǎng)。

    一位上市藥企董事長(zhǎng)向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出,中國(guó)市場(chǎng)近年來(lái)創(chuàng)新藥數(shù)量在增多,但真正具有全球創(chuàng)新的并不多,很多都聚集在已有的賽道,目前國(guó)內(nèi)有70多個(gè)PD-1的臨床實(shí)驗(yàn),但以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞治療臨床實(shí)驗(yàn)更是PD-1的兩倍。

    在劉巨波看來(lái),中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)正在從仿制到創(chuàng)新階段變革,也包括fastfollow(快速跟進(jìn))如信達(dá)藥業(yè),然后再到licencein(引進(jìn)),例如再鼎醫(yī)藥的成功,還有CDMO(藥物研發(fā)生產(chǎn)外包服務(wù)的一種)的成功,如藥明康德,但核心的仍然是需要企業(yè)自身有研發(fā)能力,最終才能可持續(xù)發(fā)展,觸達(dá)全球市場(chǎng)全球新,信達(dá)藥業(yè)、再鼎醫(yī)藥也在做自主研發(fā)。“無(wú)論選擇先易后難,或者先難后易,多種模式,但最終自主創(chuàng)新研發(fā)成為殊途同歸的大方向。”

    創(chuàng)新藥從不受待見到倍受追捧

    2015年深化醫(yī)療改革以來(lái),鼓勵(lì)創(chuàng)新成為改革重要方向,在業(yè)內(nèi)人士看來(lái),創(chuàng)新藥迎來(lái)最好的時(shí)代。劉巨波分析稱,國(guó)家政策以及資本是主要驅(qū)動(dòng)力。

    近年出臺(tái)了多個(gè)促進(jìn)創(chuàng)新藥發(fā)展的政策,如加速創(chuàng)新藥審評(píng)審批;加入ICH,推進(jìn)臨床結(jié)果國(guó)際互認(rèn);推出藥品上市許可持有人制度;醫(yī)保目錄談判和動(dòng)態(tài)調(diào)整,加速創(chuàng)新藥上市后快速放量。

    而在政策支持的大背景下,創(chuàng)新藥投資回報(bào)的吸引力增加,資本紛紛入局,創(chuàng)新藥license-in和license-out項(xiàng)目交易逐漸頻繁。

    “中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)這10年發(fā)生了巨大的變化,從創(chuàng)新藥不受待見到現(xiàn)在藥企一窩蜂做創(chuàng)新藥。并不僅僅是因?yàn)榇蠹乙庾R(shí)提高了,而是加上銷售環(huán)境、醫(yī)保環(huán)境和審批環(huán)境的綜合作用結(jié)果。”劉巨波向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者分析稱,政策對(duì)中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展影響巨大。

    啟明創(chuàng)投投資合伙人唐艷旻作為中國(guó)最早一批做新藥注冊(cè)的人歷經(jīng)了中國(guó)新藥審批環(huán)境的整個(gè)發(fā)展過程,也見證了整個(gè)中國(guó)醫(yī)藥環(huán)境的變化。

    “現(xiàn)在是中國(guó)創(chuàng)新藥發(fā)展的最黃金時(shí)間。從人才的數(shù)量上,到監(jiān)管部門的監(jiān)管水平和美國(guó)、歐洲的接近程度,尤其是審評(píng)時(shí)間上,原來(lái)創(chuàng)新藥拿一個(gè)臨床批件基本上平均三年時(shí)間,現(xiàn)在只需要三個(gè)月。在這些方面中國(guó)都有了非常長(zhǎng)足的進(jìn)步,對(duì)整個(gè)中國(guó)創(chuàng)新藥的崛起奠定了一個(gè)非常好的基礎(chǔ)。”唐艷旻向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出。

    西南證券研報(bào)分析指出,我國(guó)創(chuàng)新藥領(lǐng)域處于從仿創(chuàng)到全新的過渡階段,把握掘金機(jī)會(huì)。目前我國(guó)制藥行業(yè)正處于搶仿&國(guó)際創(chuàng)新藥快速跟進(jìn)(fastfollow)時(shí)代。

    唐艷旻解釋稱,fastfollow即原研的藥有可能還沒有批,在研發(fā)中還有一些不確定性,但是這個(gè)靶點(diǎn)基本上有成藥可能性非常大,企業(yè)看到一些臨床效果,就開始快速跟進(jìn)。

    實(shí)際上,在人類細(xì)胞當(dāng)中容易成藥的靶點(diǎn)只占了15%,這些靶點(diǎn)在過去上百年當(dāng)中做得差不多了,現(xiàn)在剩下的80%的靶點(diǎn)都是難成藥的靶點(diǎn),越來(lái)越難做了。

    為此,很多國(guó)內(nèi)做創(chuàng)新的企業(yè)選擇的fastfollow,該策略也正在逐漸加速,國(guó)內(nèi)外研究的時(shí)間差更是進(jìn)一步收窄。跟進(jìn)時(shí)間點(diǎn)已從上市藥物悄然前移至III期、II期,甚至臨床前階段,競(jìng)爭(zhēng)者的數(shù)量也從既往的幾家擴(kuò)增到十幾家,甚至幾十家。

    如以Claudin18.2靶點(diǎn)來(lái)看,全球僅有AstellasPharma處于III期,但是中國(guó)已出現(xiàn)接近20家本土藥企在研,包括美雅珂、天廣實(shí)、創(chuàng)勝等均已進(jìn)入I期。類似的狀況也出現(xiàn)在PD-L1/TGF-β、Trop2-ADC賽道上。

    這些中國(guó)制造的全新機(jī)制藥物,絕大多數(shù)并未進(jìn)入臨床,或是進(jìn)入臨床不久后即停滯不前,隨著時(shí)間推移逐漸邊緣化。偶有上市的,既未在臨床端得到廣泛認(rèn)可,也未在國(guó)內(nèi)外工業(yè)界同行處得到廣泛認(rèn)可。

    激烈的競(jìng)爭(zhēng)也讓一些藥企步伐暫緩,如百奧泰自今年開始,已相繼宣布停止三款A(yù)DC藥物臨床開發(fā),據(jù)百奧泰公布的2020年年報(bào),此三款藥物讓其損失研發(fā)投入費(fèi)用3.4億元。

    國(guó)外新藥快速引進(jìn)帶來(lái)壓力

    此前,阿斯利康全球執(zhí)行副總裁、國(guó)際業(yè)務(wù)及中國(guó)總裁王磊在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示,賽道擁擠很正常,中國(guó)企業(yè)都是通過殘酷競(jìng)爭(zhēng),才成功走向世界的,這會(huì)成為企業(yè)的生命力,也許將來(lái)因此有中國(guó)的創(chuàng)新醫(yī)藥產(chǎn)品能以合理的價(jià)格造福全世界。

    如何活下來(lái),這也是中國(guó)藥企在尋找的答案,近年來(lái)很多企業(yè)將目光放至全球市場(chǎng)。

    實(shí)際上,中國(guó)企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手已經(jīng)不僅僅是中國(guó)制藥企業(yè),而是跟全球競(jìng)爭(zhēng)。劉巨波解釋稱,原來(lái)中國(guó)和世界是分隔開的,所有的新藥在美國(guó)上市以后進(jìn)到中國(guó)要7~8年,但現(xiàn)在這個(gè)時(shí)間已經(jīng)基本上縮到1~2年,美國(guó)只要上市的藥,兩年就會(huì)進(jìn)到中國(guó)。這也給中國(guó)創(chuàng)新藥帶來(lái)了競(jìng)爭(zhēng)壓力。

    “中國(guó)市場(chǎng)和美國(guó)等國(guó)際市場(chǎng)需求差別已經(jīng)很小,若僅定位于中國(guó)市場(chǎng),投入不會(huì)減少很多,但是收入會(huì)大幅降低,與定位全球市場(chǎng)的投入回報(bào)率相差巨大,尤其在創(chuàng)新藥領(lǐng)域;相反,如投入相同成本賣全球市場(chǎng),能獲得高額利潤(rùn),且可將其投入到下階段的研發(fā)中,將形成良性循環(huán),企業(yè)也會(huì)越來(lái)越強(qiáng)。光做中國(guó)最后會(huì)形成惡性循環(huán)。”劉巨波向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示。

    實(shí)際上,從市場(chǎng)規(guī)模統(tǒng)計(jì)看,全球有著比中國(guó)更廣闊的市場(chǎng)。IQVIA統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,2020年中國(guó)國(guó)內(nèi)處方藥市場(chǎng)約1.2萬(wàn)億元(含仿制藥);另?yè)?jù)Evaluate統(tǒng)計(jì),2020年全球處方藥市場(chǎng)將達(dá)到9040億美元,約5.8萬(wàn)億元,2026年將達(dá)到1.4萬(wàn)億美元。

    而國(guó)家宏觀發(fā)展大環(huán)境也決定著企業(yè)戰(zhàn)略。劉巨波表示,較早時(shí)期,純做創(chuàng)新藥的公司生存下來(lái)的很少,因?yàn)榧词鼓茏龀晒?,原?lái)的模式是新藥上市后招標(biāo),前4年不能賣產(chǎn)品,上市三年后才能進(jìn)醫(yī)保,加起來(lái)需8年左右;反觀仿制藥,一年就可以進(jìn)醫(yī)保。

    但在國(guó)家?guī)Я坎少?gòu)背景下,現(xiàn)在仿制藥利潤(rùn)也變得很薄,藥企只有做創(chuàng)新讓企業(yè)能持續(xù)發(fā)展,然后發(fā)現(xiàn)僅在中國(guó)做創(chuàng)新還不行,因?yàn)檫€面臨著美國(guó)等跨國(guó)藥企的競(jìng)爭(zhēng),所以中國(guó)企業(yè)也必須做國(guó)際市場(chǎng)。

    在市場(chǎng)需求大的國(guó)家,藥企需借助合作伙伴增強(qiáng)銷售能力已經(jīng)成為一種常見的模式。劉巨波介紹說(shuō),億一生物的F-627也會(huì)在中國(guó)、美國(guó)、日本找合作伙伴。對(duì)于此款藥,劉巨波表示很有信心,因?yàn)樵谥袊?guó)類似產(chǎn)品較少,而且第一市場(chǎng)很大,在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)不會(huì)進(jìn)集采。

    據(jù)了解,F(xiàn)-627是億一生物憑借自身團(tuán)隊(duì)獨(dú)立研發(fā)的全球首個(gè)第三代G-CSF(重組人粒細(xì)胞集落刺激因子-Fc融合蛋白)產(chǎn)品,用于治療化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少癥(CIN)。

    作為國(guó)內(nèi)首個(gè)在國(guó)外完成全球I至III期臨床試驗(yàn)的新型生物藥物,根據(jù)此前披露的信息,F(xiàn)-627的全球發(fā)展計(jì)劃涵蓋10項(xiàng)臨床試驗(yàn),迄今為止已在包括美國(guó)、歐盟、澳大利亞和中國(guó)在內(nèi)的多個(gè)國(guó)家和地區(qū),招募了1200多名患者。截至目前,F(xiàn)-627全球III期臨床試驗(yàn)(NCT03252431和NCT02872103)已成功完成并達(dá)到了主要和次要終點(diǎn),F(xiàn)-627也在試驗(yàn)中展現(xiàn)出了顯著、持久的患者臨床獲益。作為一款新型結(jié)構(gòu),提供獨(dú)特且天然長(zhǎng)效的治療方案,有望替換當(dāng)前市場(chǎng)上的聚乙二醇化G-CSF療法。

    自主研發(fā)是中國(guó)藥企必由之路

    與此同時(shí),劉巨波還強(qiáng)調(diào),創(chuàng)新藥就一定要做真正的創(chuàng)新藥,而不是偽創(chuàng)新。

    “如果仿制美國(guó)上市產(chǎn)品,稍作修改后拿到中國(guó)賣,其實(shí)這種模式對(duì)中國(guó)企業(yè)并不是好事,因?yàn)閯?chuàng)造了一個(gè)假環(huán)境,中國(guó)的生物制藥企業(yè)創(chuàng)新能力永遠(yuǎn)得不到鍛煉。在生物制藥領(lǐng)域,我國(guó)藥企如不增強(qiáng)創(chuàng)新,將永遠(yuǎn)趕不上美國(guó)。”

    在劉巨波看來(lái),要實(shí)現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展,還需真正做到創(chuàng)新,無(wú)論是fastfollow模式及l(fā)icencein模式,最終還是要真正自己做研發(fā)創(chuàng)新。

    licencein是一種產(chǎn)品引進(jìn)模式,即引進(jìn)國(guó)外藥企的研究成果,能使引進(jìn)方不受限于現(xiàn)有研發(fā)能力。通過license-in的方式,產(chǎn)品能與國(guó)外先進(jìn)產(chǎn)品幾乎同步,第一時(shí)間進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng),建立先發(fā)優(yōu)勢(shì)。

    但也有反對(duì)者認(rèn)為其是一種投機(jī)行為,不利于本土創(chuàng)新藥企的研發(fā)。隨著眾多藥企以越來(lái)越高的交易額進(jìn)入license-in賽道,能否賺回成本已經(jīng)成為問題。

    而不久前l(fā)icense-in也成為焦點(diǎn),在新規(guī)下科創(chuàng)板首現(xiàn)撤單高峰,其中就有一些純license-in項(xiàng)目公司,業(yè)內(nèi)分析這種模式是不容易通過科創(chuàng)板審核的。

    唐艷旻認(rèn)為證監(jiān)會(huì)反感的是一些快速造富的案例,尤其是基金拿出一筆錢來(lái)找倆人,買倆產(chǎn)品,馬上攢一個(gè)公司,很快的從零變成幾百億的市值,這種是不利于實(shí)實(shí)在在的創(chuàng)新。“大家都去賺快錢去了,而且它沒有可持續(xù)性。”

    在唐艷旻看來(lái),選擇何種模式,完全取決于核心團(tuán)隊(duì)具備的核心能力。“嚴(yán)格意義上說(shuō),license-in并不能稱是模式,而是企業(yè)個(gè)案。如再鼎醫(yī)藥選擇license-in,是因其核心靈魂人物杜瑩是BD出身,一直在大的外企做BD,有非常多的人脈網(wǎng)絡(luò)、資源等能夠有效推動(dòng)相關(guān)進(jìn)展。”

    在百濟(jì)神州高級(jí)副總裁王志偉博士看來(lái),能夠做好license-in恰恰說(shuō)明自身的研發(fā)實(shí)力也很強(qiáng)。“只有自己的研發(fā)能力強(qiáng),才能看懂其他人的產(chǎn)品,后續(xù)做臨床、開發(fā)等。”

    加科思董事長(zhǎng)王印祥認(rèn)為,每個(gè)企業(yè)選擇的方式是與企業(yè)自身發(fā)展?fàn)顩r而定的,如加科思一個(gè)我們主要是做自主研發(fā),依靠in-house的能力,用變構(gòu)抑制劑的辦法,主要是針對(duì)難成藥靶點(diǎn)的做自主的研發(fā)。

    “億一生物的模式是先干最難的活,自己堅(jiān)持做所有臨床階段。如一期賣出去,則新藥是否成功便與企業(yè)無(wú)關(guān),因?yàn)殄X已經(jīng)掙了。但企業(yè)無(wú)法通過這個(gè)藥了解在美國(guó)二期、三期如何做,如何上市,以及生產(chǎn)企業(yè)是否能通過我的藥能夠獲得美國(guó)FDA的GMP的審核等問題。”劉巨波說(shuō),億一生物選擇這種難度大的方式,但是可以讓企業(yè)更快地成長(zhǎng)。

    據(jù)介紹,此次遞交BLA獲受理代表著億一即將接受美國(guó)FDA對(duì)中國(guó)工廠的審查,有望成為第一家獲FDA的GMP認(rèn)證的中國(guó)生物制藥公司,后續(xù)的商業(yè)化進(jìn)程也在同步準(zhǔn)備中。

    不過,在劉巨波看來(lái),無(wú)論是哪種形式,先做易還是先做難,最終都要走上自主研發(fā)的道路,這也將是中國(guó)生物醫(yī)藥企業(yè)可持續(xù)發(fā)展的道路,未來(lái)也將會(huì)有更多的全球新中國(guó)生物藥。

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