皓元醫(yī)藥：小分子里有大作為 做新藥研發(fā)的賦能者

    在醫(yī)藥研發(fā)領域，小分子研究開發(fā)是繞不開的話題，皓元醫(yī)藥（688131）用15年的發(fā)展歷程生動詮釋了小分子里的大作為。起步于定制合成，逐步形成高技術難度的分子砌塊和工具化合物，進而轉(zhuǎn)化為原料藥和中間體，如今的皓元醫(yī)藥業(yè)務涵蓋藥物研發(fā)到生產(chǎn)的各個階段。

    憑借不斷提升的研發(fā)能力和技術水平，皓元醫(yī)藥與全球多個地區(qū)的知名醫(yī)藥企業(yè)、科研院所、CRO公司建立了深度合作關系，承載著來自全球4000多家合作伙伴的研發(fā)創(chuàng)新項目。今年8月，國家工業(yè)和信息化部公示了第三批專精特新“小巨人”企業(yè)名單，皓元醫(yī)藥位列其中。在此之前，皓元醫(yī)藥曾連續(xù)多年獲得“上海市專精特新中小企業(yè)”榮譽稱號。

    創(chuàng)立15年以來，皓元醫(yī)藥為何能一直走在藥物研發(fā)的最前端，公司保持快速穩(wěn)定增長態(tài)勢的動能有哪些？近日，證券時報“走進專精特新小巨人”采訪團走進皓元醫(yī)藥，與公司董事長鄭保富展開了一場深度對話。

    瞄準小分子藥物研發(fā)一體化

    從最初張江藥谷孵化平臺里的創(chuàng)業(yè)公司，發(fā)展到打通全產(chǎn)業(yè)鏈服務鏈條的集團公司，回顧起公司創(chuàng)業(yè)歷程，鄭保富依舊心潮澎湃。

    鄭保富本科就讀于南開大學化學系，隨后到香港大學攻讀博士學位，在化學專業(yè)繼續(xù)深造。“博士畢業(yè)后，正值我國醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的重大機遇期，我和我的師兄高強博士非常希望發(fā)揮自己的專業(yè)所學，在實現(xiàn)個人價值的同時，為中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展貢獻自己的學識和力量。”鄭保富博士畢業(yè)的第二年，皓元醫(yī)藥正式創(chuàng)立。

    因為是帶著技術回來的，創(chuàng)業(yè)過程中，公司能夠快速地儲備高壁壘、高難度、高附加值的特色項目，形成了一系列技術積累和技術優(yōu)勢，同時吸引了一大批優(yōu)秀人才的加入。皓元醫(yī)藥創(chuàng)業(yè)初期，正值CRO模式的高速發(fā)展期，公司在為國內(nèi)外大型制藥企業(yè)提供技術服務的過程中，逐步積累起了很多優(yōu)質(zhì)的資源，公司的研發(fā)團隊與商務團隊也逐步成長起來。

    如鄭保富所言，皓元醫(yī)藥的發(fā)展是伴隨著中國醫(yī)藥行業(yè)的變遷，他將公司的發(fā)展總結為三個階段。

    自2006年成立以來，皓元醫(yī)藥一直致力于合成技術壁壘高、難度大、技術附加值高的小分子研究開發(fā)，憑借在藥物化學和有機合成方面的技術優(yōu)勢，快速響應和滿足跨國制藥企業(yè)、科研院所及高等院校在藥物發(fā)現(xiàn)階段的化合物設計、合成等研發(fā)需求，運用各種先進和前沿的實驗室化學合成技術提供復雜分子砌塊和工具化合物，高端醫(yī)藥原料藥和中間體的定制合成。

    “公司在此期間積累了豐富的研發(fā)和實驗經(jīng)驗，為后續(xù)挑戰(zhàn)高難度高壁壘高效能原料藥和中間體的工藝開發(fā)、放大生產(chǎn)及申報注冊打下了堅實基礎。”鄭保富表示。

    2010年-2016年，皓元醫(yī)藥邁入了CRO/CDMO服務階段。在向客戶提供醫(yī)藥中間體和新藥開發(fā)中化合物的定制合成產(chǎn)品和CRO服務的過程中，公司逐步建立以手性化學合成技術、光照反應技術、臭氧化反應、偶聯(lián)反應等技術為核心的研發(fā)技術平臺，公司在高活性、高附加值復雜藥物分子研究開發(fā)領域的優(yōu)勢進一步凸顯。同時公司組建了工藝優(yōu)化、生產(chǎn)轉(zhuǎn)化的專業(yè)技術團隊，利用自身和外協(xié)產(chǎn)能，為國內(nèi)外知名醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)提供藥物中間體生產(chǎn)技術改進、新藥委托開發(fā)服務等CDMO服務。

    2016年至今，隨著業(yè)務規(guī)模的不斷擴大，皓元醫(yī)藥依托多年技術積累和自身研發(fā)優(yōu)勢，系列化集成各種實驗室先進、前沿化學技術和產(chǎn)業(yè)化特色技術，輔以藥物注冊研究平臺，重點關注特色仿制藥原料藥及其相關中間體和創(chuàng)新藥CDMO業(yè)務。

    經(jīng)過十多年的快速發(fā)展，公司產(chǎn)品和服務貫穿藥物活性成分的研發(fā)階段和生產(chǎn)階段，形成了“分子砌塊和工具化合物+特色原料藥和中間體”一體化，產(chǎn)品銷售和技術服務互相促進，客戶需求導向和自主開發(fā)相結合的獨具特色的業(yè)務模式。

    專注解決客戶難題

    深耕生物醫(yī)藥領域，皓元醫(yī)藥堅持自主科技創(chuàng)新，勇于挑戰(zhàn)技術難點。目前，公司已形成六大核心技術平臺，包括高活性原料藥（HPAPI）開發(fā)平臺、多手性復雜藥物技術平臺、維生素D衍生物藥物原料藥研發(fā)平臺、特色靶向藥物開發(fā)平臺、藥物固態(tài)化學研究技術平臺及分子砌塊和工具化合物庫開發(fā)孵化平臺。

    “我們喜歡解決難題，高難度意味著有技術壁壘或者對創(chuàng)新的需求度更高，別人可能不愿意做或者做不來，但是我們要做攀登高峰的專家。”在鄭保富看來，面對客戶五花八門的需求，企業(yè)要做的就是苦練內(nèi)功、攻克難題。

    以艾日布林的產(chǎn)業(yè)化進程為例，艾日布林是目前治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌唯一可以有效提高患者生存率的化療制劑，被醫(yī)藥工業(yè)界視為采用純化學合成方法生產(chǎn)的、結構最為復雜的非肽類藥物之一，可以理解為化藥合成界的珠穆朗瑪峰。

    公開資料顯示，目前除了原研藥企業(yè)外，全球范圍內(nèi)攻克艾日布林合成和工業(yè)生產(chǎn)難題的僅有極少數(shù)的幾家公司。其中，皓元醫(yī)藥2016年與合作方簽訂《獨家開發(fā)協(xié)議》，約定皓元醫(yī)藥作為艾日布林的獨家開發(fā)和供應商，向合作方轉(zhuǎn)讓原料藥生產(chǎn)技術并配套供應原料藥高級中間體。

    皓元醫(yī)藥還通過不斷嘗試并運用前沿的合成技術和方法，成功制備出ADC系列產(chǎn)品、維生素D衍生物系列產(chǎn)品等多個復雜分子，解決了諸多工業(yè)合成的卡脖子技術問題，在生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈關鍵領域?qū)崿F(xiàn)了補短板。

    春江水暖鴨先知，醫(yī)藥研發(fā)領域前沿的需求在哪里，皓元醫(yī)藥的服務就跟到哪里。“在新藥研發(fā)過程中，時間和效率是最重要的，我們實際上是想做客戶的助力者，讓藥物研發(fā)更高效。”鄭保富介紹，在公司工具化合物庫開發(fā)孵化平臺中，客戶可以在該平臺可以根據(jù)自己的需求，通過細胞信號通路、靶點以及亞型、化合物名稱等不同維度多途徑檢索，精準定位所需要的目標化合物，獲取實驗相關的技術資料和信息。

    此外，皓元醫(yī)藥深耕分子砌塊和工具化合物領域多年，深刻理解和把握科學研究的前沿進展和新藥研發(fā)領域的最新動向，快速設計開發(fā)新的分子砌塊和工具化合物產(chǎn)品。截至2021年6月30日，公司已完成超過10000種產(chǎn)品的自主研發(fā)、合成，可為客戶提供超過47500種優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品及科研服務。其中，已完成工藝研發(fā)并延伸為原料藥及中間體的產(chǎn)品超過100種，其中90個產(chǎn)品已具備產(chǎn)業(yè)化基礎。產(chǎn)品儲備尤其是自主研發(fā)合成能力在國內(nèi)處于較高水平。

    業(yè)績保持穩(wěn)健增長

    中國醫(yī)藥市場幾十年快速發(fā)展變化經(jīng)歷了從仿制藥到仿創(chuàng)藥再到創(chuàng)新藥的三步走。皓元醫(yī)藥從2006年成立至今，也經(jīng)歷了仿創(chuàng)藥到創(chuàng)新藥的轉(zhuǎn)變。

    在成立初期，公司為歐美的跨國藥企和國內(nèi)的大型藥企的定制需求提供相應的技術開發(fā)、工藝優(yōu)化、注冊申報等服務。隨著“藥物一致性評價”“MAH藥品上市許可持有人”等一系列改革措施和制度的出臺，鄭保富坦言，能夠明顯感受到，國家正逐步加大對創(chuàng)新的鼓勵和扶持。2018年以來，中國醫(yī)藥市場進入創(chuàng)新藥快速發(fā)展期，利好政策紛紛出臺，快速推動產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

    經(jīng)過15年的發(fā)展，皓元醫(yī)藥業(yè)務覆蓋了從藥物研發(fā)到生產(chǎn)的各個階段。分子砌塊和工具化合物主要在藥物發(fā)現(xiàn)階段提供毫克到千克級的產(chǎn)品和技術服務；原料藥和中間體業(yè)務主要對應臨床前和進入臨床后的CDMO服務，以及合成工藝開發(fā)、工藝優(yōu)化和原料藥注冊申報等技術服務，并提供藥品上市及商業(yè)化所需的百千克到噸級原料藥和中間體產(chǎn)品。

    近年來，皓元醫(yī)藥業(yè)績也保持了穩(wěn)定增長。2018年-2020年，公司分別實現(xiàn)營收3億元、4.09億元和6.35億元；歸母凈利潤1841.42萬元、7342.96萬元和1.28億元。皓元醫(yī)藥2021年三季報顯示，公司營收6.96億元，同比增長68.62%；歸母凈利潤1.44億元，同比增長103.78%。

    除了豐富的產(chǎn)品儲備和客戶資源等優(yōu)勢外，前后端高效協(xié)同的創(chuàng)新模式也是皓元醫(yī)藥的制勝法寶。鄭保富介紹，原料藥和中間體業(yè)務是公司產(chǎn)品和技術產(chǎn)業(yè)化的發(fā)展方向和載體，分子砌塊和工具化合物業(yè)務是公司業(yè)務增長的“催化劑”。公司布局藥物研發(fā)最前端，業(yè)務可隨客戶研發(fā)管線推進而共同成長。

    同時，對于行業(yè)競爭格局，鄭保富也有著清晰的認知。“在前端的分子砌塊和工具化合物領域，公司對標的是SigmaAldrich這樣的行業(yè)頂尖的全球型企業(yè)；在后端的原料藥領域，CMC、CDMO是國內(nèi)的發(fā)展趨勢，公司對標的如凱萊英、藥明康德子公司合全藥業(yè)等國內(nèi)一線品牌，它們已建有規(guī)?；淖杂泄S，并已取得了GMP資質(zhì)，在產(chǎn)能、合規(guī)化等方面具有充足的優(yōu)勢，公司還有很多需要向它們學習之處。”鄭保富表示。

    穩(wěn)定專業(yè)團隊補強研發(fā)實力

    皓元醫(yī)藥歷來重視研發(fā)與技術創(chuàng)新。數(shù)據(jù)顯示，2018年至2021年1-6月，公司研發(fā)投入分別為3542.23萬元、5304.49萬元和6479.83萬元、4312.53萬元，研發(fā)投入逐年提升。2018年至2021年1-6月研發(fā)投入共計1.96億元，占總營業(yè)收入的10.91%，研發(fā)費用率與同行業(yè)平均值較為接近。

    “未來，公司將瞄準行業(yè)尖端技術和高端產(chǎn)品，繼續(xù)加大研發(fā)投入力度，打造符合國際水平的研發(fā)中心。”鄭保富表示，公司將持續(xù)增加研發(fā)投入，以提升整體研發(fā)能力，推動公司快速穩(wěn)健發(fā)展。

    皓元醫(yī)藥的高質(zhì)量發(fā)展離不開專業(yè)人才，在吸引人才方面，皓元醫(yī)藥也提出了不少舉措。一方面，公司建立了與現(xiàn)代化企業(yè)制度相適應的薪酬分配機制，充分平衡薪酬規(guī)劃在成本控制及提高企業(yè)經(jīng)營效益中的杠桿作用，實行項目激勵獎、員工股權激勵等一系列中長期的激勵政策。

    另一方面，公司根據(jù)研發(fā)技術人員的實際情況，制定科學合理的職業(yè)發(fā)展路徑，定期進行專業(yè)方面的技術交流和專項技能培訓。皓元醫(yī)藥公司人員結構中，研發(fā)人員占比是比較高的。2021年上半年公司員工總數(shù)1121人，同比增長391人；其中技術團隊人員641人，同比增長253人。技術團隊中，碩士、博士及以上學歷人員168人，占公司技術人員比例26.21%。

    “我們的高管團隊流動性很小，同時，公司5年以上的員工有100多人。”穩(wěn)定的專業(yè)團隊給公司發(fā)展增添動力，據(jù)悉，皓元醫(yī)藥核心業(yè)務管理團隊均擁有有機化學及相關學科的博士學位，多數(shù)曾就職國內(nèi)外知名醫(yī)藥企業(yè)。經(jīng)過多年的技術積累和大量的人才儲備，公司建立了一支藥學、化學、生物學和計算機背景相結合的綜合型人才隊伍，對產(chǎn)品的最新研發(fā)動態(tài)進行跟蹤。

    另外，專利技術方面，截至2021年6月30日，皓元醫(yī)藥已申請專利116項（含發(fā)明專利66項），其中已獲授權專利75項（中國發(fā)明專利36項，實用新型專利36項，中國外觀設計3項）。

    進一步提升專精特新含金量

    在CDMO業(yè)務方面，皓元醫(yī)藥利用六大技術開發(fā)平臺及技術儲備，結合客戶生產(chǎn)藥品時對原料藥和中間體的需求，提供創(chuàng)新藥或仿制藥的工藝研發(fā)及小批量制備、工藝優(yōu)化、放大生產(chǎn)、注冊和驗證批生產(chǎn)以及商業(yè)化生產(chǎn)的CDMO業(yè)務。

    目前，皓元醫(yī)藥CDMO業(yè)務不斷提升，CDMO項目對應的創(chuàng)新藥中，處于臨床前及臨床Ⅰ期項目居多，部分產(chǎn)品已進入臨床Ⅱ期、臨床Ⅲ期或者新藥上市申報階段，隨著客戶項目研究的不斷推進，公司項目所處研發(fā)階段也會逐漸往下游延伸。截至2021年6月30日，公司承接了129個CDMO項目，主要布局在中國、日本、美國和韓國市場。未來，公司將加快自有產(chǎn)能建設，持續(xù)加大創(chuàng)新藥CDMO領域的投入。

    ADC業(yè)務方面，2021年上半年，公司加大ADC項目研究，實現(xiàn)新增客戶數(shù)74家，同比增長94.74%；新增項目數(shù)78個，同比增長59.18%；銷售金額同比增長306.96%。公司在積極加快ADC產(chǎn)能升級：一方面，公司投資的臻皓生物，目前正在裝修階段，該項目旨在打造抗體偶聯(lián)藥物（ADC）研發(fā)與生產(chǎn)一站式CDMO服務平臺；另一方面，公司在安徽馬鞍山投建的研發(fā)中心的高活GMP實驗室已經(jīng)建成，將補充公司在ADC化學藥部分的CDMO產(chǎn)能。

    已走過15個年頭的皓元醫(yī)藥在今年收獲了不少高光時刻。今年6月8日，皓元醫(yī)藥登陸科創(chuàng)板。今年8月，皓元醫(yī)藥入選國家工業(yè)和信息化部公示的第三批專精特新“小巨人”企業(yè)，在此之前，皓元醫(yī)藥曾連續(xù)多年獲得“上海市專精特新中小企業(yè)”榮譽稱號。“未來，皓元醫(yī)藥將持續(xù)密切關注全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展趨勢，發(fā)揮現(xiàn)有的技術優(yōu)勢和資源優(yōu)勢，深耕小分子藥物研發(fā)服務與產(chǎn)業(yè)化應用市場。”在鄭保富看來，榮譽的獲得將促使公司不斷提升創(chuàng)新能力，做強特色技術平臺，進一步提高公司的專精特新含金量。

    對于皓元醫(yī)藥未來發(fā)展，鄭保富強調(diào)，公司將繼續(xù)堅持產(chǎn)業(yè)化、全球化、品牌化的戰(zhàn)略規(guī)劃，強化公司的創(chuàng)新研發(fā)能力，不斷豐富研發(fā)管線，同時加強公司的產(chǎn)能布局，積極構筑具有皓元特色的全產(chǎn)業(yè)鏈商業(yè)模式——全生命周期一體化高效服務全球客戶。同時，皓元醫(yī)藥將繼續(xù)積極響應與踐行國家生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略，助力我國提升在世界生物醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)領域的話語權。